本剧是继2001年开拍的电视剧《神医喜来乐》（2003年播出）成就经典的十年之后，原班主创再续前缘的姊妹篇，由周振天担纲编剧、李保田领衔主演、柏杉升任导演。全剧延续前部故事和风格，情节更加跌宕起伏、角色形象更加丰满鲜活，并有全新人物登场。作品讲述了庚子年间，因得罪权贵被发配东北的神医喜来乐一家又被卷入时代的漩涡：喜来乐的死对头向洋人举荐其当军医；国难当头，宫廷内斗却依旧未曾停息……
来到21世纪的锦衣卫，要从洪西东身上夺回夜明珠。结果却遇上了长相一样的洪晓东，再加上随身的龙纹玉佩感应到九转夜明珠；他们计划杀了洪西东之后取回夜明珠，再设法回到明朝向主上交代。但不得不暂时生活在这个时代中，彭泽和徐啸天不断因为现代化的厕所、电梯，甚或吸尘器等等事物而备受干扰，致使追杀洪西东的任务困难重重。
雷蕾（张萌 饰）和罗永浩（任重 饰）是大学时代的恋人，两人携手一路走来，彼此之间的感情十分深厚。毕业后，他们初入社会，感情面临的巨大的考验。在雷蕾母亲的建议下，罗永浩决定创业，为他和雷蕾两人未来的生活奠定物质基础。然而，初来乍到的罗永浩求成心切，反而惨遭失败，与此同时，雷蕾的事业倒是经营的风生水起。 之后，心有不甘的罗永浩再度创业，没想到又一次遭遇了滑铁卢，他和雷蕾之间的距离越来越大，争吵和误会渐渐多了起来。多年的感情，难道就如此的经历不了风雨？雷蕾的和罗永浩的感情道路如此坎坷，渐渐疲惫的两人渐行渐远。
浙江绍兴，沈、章两家因清末南洋劝业会“第一品牌”之争而结下梁子。十八年后，民国十五年，沈王联姻，谁知，沈仪狄竟与青梅竹马的章家大公子汉民私定终身，逃婚私奔，引来匪患，沈家的百年基业毁于一旦。沈老爷临终，将沈家兴衰荣辱托付女儿。沈仪狄遵父遗嘱，嫁入王家，并有条不紊酝酿复兴沈家的计划。沈仪狄和气生财，沈家重现当年的风光，沈仪狄重建沈园，还逐渐在上海稳住了阵脚。此时，一无所成的章汉民回到绍兴，试图挽回沈仪狄被拒。章汉民受家母感化，幡然醒悟，决定子承父业，将章家酒带到上海，与沈家分号开在了同一条街上。对沈家酒推崇备至的日本商人伊藤，多次上门劝沈仪狄与之合作遭拒。最终，沈、章、王三家秉承民族大义，和日本人展开了殊死斗争。
