正德十六年，武宗驾崩，朱厚熜即位，建元嘉靖。李言闻被封为太医院吏目。李言闻好友吴药师因治错小郡主的病，被关入牢中。吴药师临终托孤，将女儿吴斯语许配给李时珍。长大后李时珍进阳明书院学习，和荆王府世子朱成翊成为同学。朱成翊希望拉拢李时珍为自己所用，却被李时珍严词拒绝。朱成翊遂与李时珍成了死对头。
程念一跟随李思泽来到李思泽的故乡阴阳镇做客，两人在阴阳镇遇到鬼神邪说，一桩桩离奇怪谈事件背后实则是难以捉摸的诡谲人心。待真相层层揭开，程念一和李思泽发现笼罩在鬼神谣言邪说之下的阴阳镇隐藏着更大秘密，经过重重阻碍，两人联手抓到凶手，拆除鬼母庙，阴阳镇的生活也因此恢复了安和宁静。
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苦命女人沈琇娥（刘雪华 饰）半生操劳，前夫打渔时身亡，她无奈带着一双儿女天柱和妞嫁给屠户张宝德（施雨 饰）。宝德为人忠厚，勤恳老实，他的妻子之前难产去世，现如今家里有一个呆傻的老父亲（贾兆冀 饰）和独子虎子。两个命运坎坷之人结为夫妇，婚后相敬如宾，勤劳能干，之后还生下一个孩子豆豆，并领养了无家可归的小叫花子大龙。生活虽然清苦，孩子们又有着这样那样的矛盾和冲突，可却也算是平稳度日。谁知命运的磨难在刚刚开始，宝德因病撒手人寰，生活的重担全部落在琇娥一人的肩头。
