小新今年5岁了，不要以为他是那种懵懂无知的小孩，他其实人小鬼大，喜欢漂亮的姐姐，收养了一条棉花糖一样的流浪狗——小白，还经常讲些无厘头的黄色笑话。小新的妈妈美伢是一个全职主妇，粗心而又有点神经质的她经常被小新捉弄得七窍生烟，爸爸野原亦经常被这两母子搞得晕头转向。 《蜡笔小新》的作者以一个5岁小童的眼光，40岁的成年人的心态去观察这个大千世界，看到了许多光怪陆离的景象，小新一家的幽默故事亦由此产生。
为了成为一名出色的神仙，家族长男神山佐间太郎（岸尾大辅 配音）和一干神之家人来到人间开始了他们的修行。结果，在父母过分的溺爱以及姐姐和妹妹的捣乱下，佐太郎居然成为了一个对什么事情都打不起精神的颓废男，眼看着离自己最初的梦想越来越远，这可怎么办才好？ 神仙也要上学呀。某一日，佐太郎的班上转来了一个孱弱的美少女小森久美子（前田爱 配音），久美子的出现让佐太郎眼前一亮立刻坠入了爱河。就算是为了让久美子获得幸福，也要加倍努力啊！就这样，重新振作起来的佐太郎对父母隐瞒了自己陷入恋情的消息，决定靠自己的力量，成为能够配得上久美子的神仙。
