张大鹏事业有成，繁忙的应酬使他得到一张肾衰竭的诊断书，并被告知只有匹配的肾源才能救命。然而，血型特别的张大鹏找到了唯一的肾源刘铁锤却意外殒命。 张大鹏被刘铁锤养子刘俊晖的救父举动所感动，帮刘铁锤讨回公道，并收留了刘俊晖。刘俊晖发现本身的肾源血型与张大鹏匹配，决定捐出一颗肾。 就在此时，张大鹏的手下郑军在与刘俊晖夺取女友的赌局中不慎用仿真枪将本身打去世。刘俊晖也因故意杀人罪入狱。 行刑前，刘俊晖母亲到狱中看望儿子，发明张大鹏竟是刘俊晖的生父，张大鹏悔恨莫及。
悉尼在香港醒来，失去了过去两年的记忆（！）。她回到洛杉矶，试图拼凑起生命最后两年的点点滴滴，并发现了亲朋好友的命运：沃恩以为悉尼早已死去，却已结婚；马歇尔与中情局技术专家凯莉·鲍曼怀上了孩子；迪克森则成为了中情局洛杉矶分局的新任部门负责人。悉尼还了解到杰克和斯隆令人震惊的命运：前者因与仍在躲藏的伊琳娜联络而被中情局拘留，而后者则被软禁在瑞士，以换取与中情局的合作。中情局临时批准了一起案件，这可能有助于她恢复记忆，并让她遇到了一个名为“圣约”的新敌对组织。
为人聪明圆滑的韦小宝（陈小春）因义气帮助“反清复明”组织天地会击退清兵后，稀里胡涂接受该组织命令潜入宫中做了未净身的假太监，准备伺机偷取藏有清朝秘密的四十二章经。偶然结识微服的康熙皇帝（马浚伟）后，两人成为莫逆之交。
辛亥革命成功，大宅门内琐事依旧。为了即将出世的孩子，七爷白景琦（陈宝国 饰）夹在二奶奶（斯琴高娃 饰）和杨九红（何晴 饰）中间左右为难。山东济南府黑七堂开张在即，谁知当地青帮老大高静阶（郭德纲 饰）与七爷结下梁子，险象环生。白景琦从九红的哥哥杨亦增（梁天 饰）那里得知九朝阿胶秘本的消息，有心谋划入手，然那也是土匪、黑帮垂涎三尺的烫嘴肥肉。另一方面，景琦多次出手帮助刺杀袁世凯未遂的田子行（王志飞 饰），使得自己和行伍出身的堂姐夫路达义（范雨林 饰）关系紧张非常。在此期间，七爷结识了路在海外留学多年的妹妹——开朗单纯、敢说敢做的路青青（张歆艺 饰），一度出生入死的二人渐入爱河。 风起云涌的动乱年代，大宅门的故事继续上演……
