小新今年5岁了，不要以为他是那种懵懂无知的小孩，他其实人小鬼大，喜欢漂亮的姐姐，收养了一条棉花糖一样的流浪狗——小白，还经常讲些无厘头的黄色笑话。小新的妈妈美伢是一个全职主妇，粗心而又有点神经质的她经常被小新捉弄得七窍生烟，爸爸野原亦经常被这两母子搞得晕头转向。 《蜡笔小新》的作者以一个5岁小童的眼光，40岁的成年人的心态去观察这个大千世界，看到了许多光怪陆离的景象，小新一家的幽默故事亦由此产生。
故事延续第二季主线，灵界与斗魂卫在利益纠葛之下冲突不断，本季灵界派出强盛军队欲对斗魂卫赶尽杀绝，两方势力都在以正在举办门宗大会的五法山为中心汇集，在这里发生着惨烈的战斗与冲突。
高中生吕树在一场车祸中改变了自己的人生轨迹，他不但在车祸中毫发无伤，还觉醒了异能！在这个灵气复苏，全民修行的时代，吕树却通过「怼人」「气人」「噎人」来收集负能量，通过将负能量转化为修行资源的方式不断变强，凭借一张嘴，最终成为了地表最强「大魔王」！
