邪王石之轩武功盖世，但他害怕自己的一身邪恶武功将来为祸人间，于是将自己和封存住巨大功力的邪帝舍利一起冰封在邪王墓里面。进入邪王墓的唯一钥匙就是记载着上乘武功的秘笈《长生诀》，因此江湖上人人都想得到它，但它已经失落于江湖多年，无人得知它的去向。另一方面，杨州城的两个自幼相依为命的孤儿寇仲（林峰 饰）和徐子陵（吴卓羲 饰）虽然一直在干些小偷小摸维持生计，但二人天资过人，都希望学成一身好武功将来出人投地，于是想拜当地的石龙道长为师。岂料去找石龙的时候，发现石龙正与一武功高强的女子傅君婥相斗。
凌小鹿（吕俊仪）大学毕业进入万特集团工作，遇到了上司邵佳明（徐可）。一次偶然机会，小鹿跟随佳明在医院照顾佳明的母亲邵慈云，她看到了佳明脆弱的一面，两人渐生情愫。叶云天（黄世超）是国际知名设计师，被佳明请来担纲水晶湖项目的设计，小鹿专门负责联络他。云天设计遇到瓶颈，小鹿为云天带来灵感，从此云天对小鹿有种别样的感情，并渐渐升起爱意。富家千金金彤彤（高茵）负责该项目的公关策划，与云天从小相识，并被父母撮合成婚，但两人只是朋友关系。佳明为了事业上的飞黄腾达开始追求彤彤，彤彤也被风趣幽默、能力突出的佳明所吸引，两人渐渐成为情侣。佳明的生父叶先诚从小抛弃邵家母子，被佳明记恨在心，于是他设计陷害同父异母的兄弟叶云天。小鹿帮助云天澄清丑闻，佳明醋意大发，这才知道原来一直爱的人是小鹿。真相大白后，佳明原谅了生父，云天和小鹿走到了一起。
朱宣文（完颜洛绒 饰）是衔着金汤匙出生的富二代，在遭遇了一场可怕的车祸后，他似乎是被撞坏了脑袋，竟然坚信自己是从古代穿越回现代的王爷，甚至放弃了家族企业的经营权，在郊外开始搭建王府，彻底过上了悠闲的养老生活。罗开怀（庄达菲 饰）是一名还处在实习期的心理医生，虽然从业时间并不长，但罗开怀的医术了得深受患者们的信赖。然而，在生活里，罗开怀的脑子却一直处于少一根筋的状态，大大咧咧糊里糊涂，生活几乎无法自理，在这样的情况下，罗开怀成为了朱宣文的主治医生。对于罗开怀的“入侵”，朱宣文当然是抵抗到底，但高额的医疗费让罗开怀亦不愿意轻易放弃这个挣钱的机会。
本剧是继2001年开拍的电视剧《神医喜来乐》（2003年播出）成就经典的十年之后，原班主创再续前缘的姊妹篇，由周振天担纲编剧、李保田领衔主演、柏杉升任导演。全剧延续前部故事和风格，情节更加跌宕起伏、角色形象更加丰满鲜活，并有全新人物登场。作品讲述了庚子年间，因得罪权贵被发配东北的神医喜来乐一家又被卷入时代的漩涡：喜来乐的死对头向洋人举荐其当军医；国难当头，宫廷内斗却依旧未曾停息……
