《天注定》通过几个看似连贯的故事，讲述了几个不同的普通人走向犯罪或自杀的经历，从里面看到了中国社会里的各种身影：周克华跨省作案、村民对抗干部贪腐开枪杀人、东莞色情服务、流水线工厂员工跳楼、小三被原配打、贪官逼迫良家妇女致反抗杀人。这四个故事分别取材于胡文海、周克华、邓玉娇三起轰动全国的刑事案件，以及富士康跳楼事件。
老赵（赵本山饰）是个五十多岁的农民，他南下深圳打工，因好友老刘死了，不得不走上背对方尸体回家安葬之旅。他先把老刘伪装成醉鬼，混上长途车，却不幸在途中遇上劫匪（郭德纲等饰）。救了一车人钱财的他反而给乘客赶下了车。 老赵只好在路上拦车，晚上住店，钱却被偷。他到别人（午马饰）的葬礼哭丧，混得饭吃……一路上，老赵遇到形形色色的中国人。目标在望之际，他累晕了，在医院中苏醒后，警察告诉他，要按规定把尸体火化。 老赵带着老刘的骨灰回到他的家乡，那儿却已经拆迁了。门板上，写着老刘的儿子的留言。
十八岁女孩玛丽亚（英迪娅·埃斯利 饰）经常受到同学欺负，使她变得自卑，害怕。有一天她发现镜子里的另一个她，艾兰。 艾兰（英迪娅·埃斯利 饰）既勇敢又无畏，帮助玛丽亚开启了复仇之路......
