故事以现代常见的“重组家庭”当主轴，描述饰演父亲的陈文山结婚三次，和历任妻子的小孩，同住在一个屋檐下的故事。
《永不放弃》通过某医院急诊科里的一个个鲜活的事件和人物，从多个侧面表现了人们在现代生活中的生存状态和对生与死的判定。急诊科医生杜小青的母亲在文革中自杀身亡，父亲也于一年前去世，大哥杜鲁生20年前牺牲在中越前线，留下年轻的妻子周映雪和儿子杜田田。急诊科主任李大明与同院外科主任梅云本是一对志同道合的夫妻，但从国外离婚回来的杜小青与李大明在工作上配合默契，两人的关系在院里引起议论。医院院长白天明与牺牲的杜鲁生是好朋友，多年来他默默地爱着周映雪，可这份感情始终未被接受……故事就围绕着这几个急诊室医护人员之间错综复杂的情感关系而展开。
三十年代，上海，华鑫钟表店的伙计陈子坤（陈坤 饰）与店老板的女儿方紫仪（罗海琼 饰）经历着人生的初恋，在老板的挑剔下偷偷爱恋着。却因为结识了安琪（李小冉 饰）而卷入一场风波，从此生命轨迹截然不同。子坤与安琪被关进监狱，紫仪为救子坤闯进杜家吓坏了自小患有心病的杜家千金杜心雨（周迅 饰），寻救失败反惹祸上身，后是拜托同学范丽君的表哥李英奇（陆毅 饰）才将子坤救出来。英奇对紫仪产生了好感，而他此时正被家中安排与丽君结婚。 子坤去杜家索赔时得到心雨好感并愿意向他敞开心扉，看着这得来不易的情景杜云鹤急忙讨好子坤，希望他能留在心雨身边成为他的女婿。子坤心里只有紫仪，却不知道那边李英奇已经对紫仪展开热烈追求，紫仪执意不从但心却在一点点融化，她在顾忌好友范丽君。 杜云鹤的手下阿莱（孙红雷 饰）爱上了孤高倔强的安琪，安琪却看不惯他的走狗嘴脸，她爱的是英俊温和的李英奇，并在英奇的帮助下开了家花店。后又遭遇花店被砸事件，被迫去做舞女，却得到阿莱保护照顾，安琪对阿莱改观。 子坤渐渐爱上了天真善良的心雨，为了弄清感情他出海而去，回来后对紫仪说分手，因为他不能给她富足的生活。紫仪黯然离去。李英奇在教堂逃婚，带紫仪远走高飞，却在范丽君的手段下被迫回来，从此紫仪过上了备受折磨的日子。 子坤与心雨在杜云鹤的安排下在世外桃源过上了诗一般的日子，却没能禁受住诱惑回到了上海，一段腥风血雨再难避免，这群痴男怨女的命运纠缠在一起，演绎出一段轰轰烈烈的命运故事。
