明朝后期，内忧外患。朝野之上皇储之争，边陲东南有海盗横行，西北有瓦剌崛起。锦衣卫周淮安虽对政治斗争毫无兴趣，但对东厂也是深恶痛绝，在师傅的劝阻下，他并未与东厂正面对抗。为保忠臣老英王唯一的儿子英观镇，他站到了东厂的对立面；后来，又为给老英王正名，成为打击东厂黑暗势力的第一反抗者；在经历了诸岛历险后，周淮安不仅提升了武功，成为受列岛势力尊敬的三十六岛岛主，也开阔了眼界，变成为国为民的侠之大者。而一路施展毒辣手段最终登上皇位的敬王——敬皇，在大权在握后，终于明白为君之道，为老英王平反，平定叛乱，并大胆打开“海禁”，使东南沿海商贸有序，海上丝绸之路初具规模，又在西北边境开市，让古丝绸之路得到了恢复。而周淮安此时辞官归隐，与金镶玉同行，前往西北去寻找在平乱之后重开龙门客栈的邱莫言。
乾隆年间，少年胡斐为父报仇踏入险象丛生的江湖，从一个有勇无谋的莽撞少年，成长为心系苍生、为国为民的一代大侠的故事。在寻仇的路上，胡斐因为打抱不平得罪了恶霸凤天南，并与凤天南的女儿天山派女侠袁紫衣产生了一段相爱相杀的凄美爱情。胡斐找到苗人凤的时候，苗人凤已经被被阴险的田归农陷害，眼睛失明。胡斐不愿乘人之危，铤而走险来到药王谷寻求解药，在药王谷结识了毒手药王的弟子程灵素，两人发生了一段凄美的故事。随着线索的不断浮现，原来杀父仇人另有其人，胡斐逐渐对苗人凤产生了敬仰之情，胡斐最终除掉了真凶田归农，大仇得报，最后和袁紫衣合力粉碎了福康安的阴谋。
